ตอนนี้ นักวิจัยวัณโรคที่มหาวิทยาลัยแห่งรัฐซานดิเอโกได้เปิดเผยเบาะแสที่สำคัญต่อความลึกลับนี้: คำตอบอาจอยู่ในโดเมนของอีพีเจเนติกส์มากกว่าโดเมนทางพันธุกรรมที่นักวิทยาศาสตร์ส่วนใหญ่ได้จดจ่อกับความพยายามของพวกเขา

การค้นพบนี้สามารถช่วยให้เป้าหมายการวินิจฉัย การรักษา และวัคซีนใหม่ก้าวหน้า

Epigenetics เป็นการศึกษาการเปลี่ยนแปลงที่สืบทอดได้ของการแสดงออกของยีนที่ไม่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงที่สอดคล้องกันกับลำดับดีเอ็นเอพื้นฐาน ซึ่งหมายถึงการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ แต่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงในจีโนไทป์ สิ่งนี้ส่งผลกระทบเฉพาะโครงสร้างทางกายภาพของ DNA ผ่านกระบวนการที่เรียกว่า DNA methylation ซึ่งจะมีการเติม "cap" สารเคมีลงในโมเลกุล DNA เพื่อป้องกันหรืออำนวยความสะดวกในการแสดงออกของยีนบางตัว

นักวิจัย SDSU อธิบายปรากฏการณ์การตอบสนองอย่างรวดเร็วที่พวกเขาค้นพบว่าเป็น "เมทิลเลชั่นโมเสกระหว่างเซลล์" ซึ่งเป็นกระบวนการที่Mycobacterium tuberculosisกระจายตัว สร้างประชากรย่อยหลายกลุ่มโดยแต่ละกลุ่มมีฟีโนไทป์ของตัวเอง ในขณะที่ยาปฏิชีวนะสามารถฆ่าประชากรย่อยที่กลายพันธุ์เหล่านี้ได้ แต่อย่างน้อยก็มีเพียงไม่กี่ชนิดที่รอดชีวิตและพัฒนาการดื้อยาได้

Faramarz Valafar ผู้เชี่ยวชาญด้านวัณโรคของ SDSU School of Public กล่าวว่า "เราเชื่อว่าสิ่งนี้ยังอธิบายได้ว่าทำไมการทดสอบวินิจฉัยในผู้ป่วยบางรายจึงไม่ทำนายความล้มเหลวของการรักษา สุขภาพที่ศึกษาพันธุศาสตร์และ epigenetics ของโรคปอด "นี่เป็นเหตุผลว่าทำไมการสแกน CT ของปอดของผู้ป่วยที่ "หายขาด" จำนวนมากจึงแสดงรอยโรคที่อาจเกิดจากแบคทีเรียได้

ทั่วโลก วัณโรคเป็นหนึ่งในสาเหตุการเสียชีวิต 10 อันดับแรก องค์การอนามัยโลกระบุว่ามีผู้เสียชีวิต 1.4 ล้านคนในปี 2562 และผู้ป่วยประมาณ 10 ล้านคนในแต่ละปี

ทีมของ Valafar ได้รวบรวมตัวอย่างแบคทีเรียที่ดื้อยาหลายร้อยตัวอย่างจากผู้ป่วยในอินเดีย จีน ฟิลิปปินส์ แอฟริกาใต้ และยุโรป ผ่านการร่วมมือกับนักวิจัยวัณโรคทั่วโลก

การศึกษาของพวกเขาถูกตีพิมพ์ในeLifeเมื่อปลายเดือนตุลาคม Valafar และนักวิทยาศาสตร์โครงการ Samuel Modlin เริ่มสำรวจ epigenetics สำหรับแบคทีเรีย TB ในปี 2016 และนักศึกษาปริญญาเอก Derek Conkle-Gutierrez เข้าร่วมในปี 2018 ในห้องทดลองเพื่อการเกิดโรคของการดื้อยาทางคลินิกและความคงอยู่ Modlin ศิษย์เก่า SDSU และ Conkle-Gutierrez ใช้ทักษะและความรู้ที่ได้รับจาก SDSU เพื่อดำเนินการวิจัยนี้ ทั้งข้อมูลและการวิเคราะห์ทางสถิติ ทักษะการเขียนโค้ด และความรู้ทางชีวสารสนเทศ

Conkle-Gutierrez กล่าวว่า "เราทราบมาเป็นเวลาหลายทศวรรษแล้วว่า epigenetics ของแบคทีเรียสามารถมีอิทธิพลต่อการแสดงออกของยีนบางชนิด ซึ่งสามารถนำไปสู่ฟีโนไทป์ที่หลากหลาย แม้ว่าจะมีจีโนไทป์เหมือนกันก็ตาม "เราค้นพบหลักฐานของปรากฏการณ์นั้นในแบคทีเรียวัณโรค"

การดื้อยาปฏิชีวนะมักเกิดจากการกลายพันธุ์ของจีโนม แต่แบคทีเรียนี้เป็นหนึ่งในหลาย ๆ ชนิดที่ใช้ประโยชน์จากกลไกทางเลือกในโดเมนอีพีเจเนติกเพื่อให้สามารถปรับตัวได้อย่างรวดเร็ว

"เราพบว่าบางส่วนมีการกลายพันธุ์ที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงของ DNA methylation และสายพันธุ์เหล่านั้นมีความหลากหลายมากขึ้นใน epigenome ของพวกมัน ดังนั้นจึงมีศักยภาพที่จะดื้อยามากขึ้น" Modlin กล่าว

นักวิจัยพบว่าไม่มีรูปแบบที่กำหนดไว้และเมทิลเลชั่นค่อนข้างสุ่ม พวกเขาใช้เทคนิคการเปรียบเทียบขั้นสูงของจีโนมและอีพีเจเนติกเพื่อระบุความแปรผันระหว่างเซลล์ภายในอาณานิคมจากที่แยกเดี่ยวจากผู้ป่วยรายเดียว ซึ่งรวมถึงรูปแบบเล็กๆ น้อยๆ ที่ส่งผลต่อการแสดงออกของยีน พวกเขาสามารถทำได้เพราะแทนที่จะสมมติว่าจีโนมอ้างอิงมีโครงสร้างร่วมกัน พวกเขาสร้างจีโนมแต่ละอันใหม่ตั้งแต่ต้นและวิเคราะห์ลายเซ็นอีพีเจเนติกของมัน

ตอนนี้พวกเขาจะมุ่งเน้นไปที่การทดสอบและยืนยันยีนสำคัญที่พวกเขาระบุด้วยลายเซ็นเมทิลเลชั่น ยังมีงานอีกมากที่ต้องทำก่อนที่การค้นพบนี้จะถูกนำมาใช้ในการวินิจฉัยในที่สุด

Valafar กล่าวว่า "มีการดื้อยาอย่างมากในวัณโรคที่หลีกเลี่ยงการวินิจฉัยระดับโมเลกุลในปัจจุบัน และเราไม่รู้จริงๆ ว่าทำไม นั่นเป็นปัญหา" "การศึกษาครั้งนี้นำเสนอโดเมนใหม่ เครื่องมือใหม่ และแนวทางใหม่ในการค้นหากลไกทางเลือก เราเปลี่ยนจากมุมมองคลาสสิกของการวินิจฉัยระดับโมเลกุล และใช้แนวทางใหม่ที่ครอบคลุมในการวิเคราะห์แบคทีเรีย"

มาตรฐานการรักษาพยาบาลในปัจจุบันใช้ยาปฏิชีวนะสองประเภท ได้แก่ แบคทีเรียที่ป้องกันแบคทีเรียจากการคูณแต่ไม่ฆ่าพวกเขา และสารฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่ฆ่าพวกเขา

"เราพบรูปแบบใหม่ของการเปลี่ยนแปลง และหากเราสามารถยับยั้งกลไกการกระจายความหลากหลายนั้น เราสามารถยับยั้งการดื้อต่อเอพิเจเนติกในระยะสั้นและฆ่าเชื้อแบคทีเรียได้ก่อนที่การกลายพันธุ์ในจีโนมจะพัฒนาและทำให้เกิดการดื้อต่อทางพันธุกรรมในระยะยาว" มอดลินกล่าว

นี่อาจเป็นวิธีที่แบคทีเรียบางกลุ่มสามารถอยู่รอดในการรักษาและทำให้ผู้ป่วยป่วยอีกครั้งด้วยการดื้อต่อยาปฏิชีวนะหรือความรุนแรงสูง